Возможности прегравидарной подготовки женщин с низким овариальным резервом. Эффективная фармакотерапия №7 том 16 2020

Л.В. Посисеева, д.м.н., проф.^{1, 2}, М.И. Перепечай², О.А. Петрова, к.м.н.², У.Л. Петрова²

1. Российский университет дружбы народов, Москва
2. Клиника современной

Адрес для переписки: Любовь Валентиновна Посисеева, lvposiseeva@mail.ru

Для цитирования: Посисеева Л.В., Перепечай М.И., Петрова О.А., Петрова У.Л. Возможности прегравидарной подготовки женщин с низким овариальным резервом // Эффективная фармакотерапия. 2020 Т. 16 № 7 С. 6–9.

DOI 10.33978/2307-3586-2020-16-7-6-9

Цель исследования: оценить комплексную подготовку женщин с бесплодием и низким овариальным резервом к программам вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в том числе с использованием препарата Мэлсмон, изучить влияние такой терапии на астенический синдром, качество овариального ответа, эндометрия и частоту зачатия.

Материал и методы. В исследовании приняли участие 18 женщин с первичным и вторичным бесплодием и низким овариальным резервом. Десять из них при подготовке к программам ВРТ в составе комплексной заместительной гормональной терапии получали препарат Мэлсмон. Обследование и подготовка к программам ВРТ велись в соответствии с протоколом, утвержденным Минздравом России. Дополнительно оценивался уровень альфа-2-микроглобулина фертильности (гликоделина) в менструальной крови методом иммуноферментного анализа с использованием наборов «Фертитест-М». Работа выполнена на базе Клиники современной медицины (Иваново).

Результаты. Включение препарата Мэлсмон в комплексную подготовку к программам ВРТ женщин с низким овариальным резервом и уровнем антимюллерова гормона 0,5–1,0 нг/мл приводило к улучшению овариального ответа на стимуляцию, повышению секреторной активности эндометрия и частоты зачатия. Препарат Мэлсмон способствовал коррекции астенического синдрома и нормализации уровня гликоделина в менструальной крови.

Выводы. Требуется продолжение исследований по влиянию препарата Мэлсмон на функциональную активность яичников и эндометрия у женщин со сниженным овариальным резервом.

Ключевые слова: бесплодие, низкий овариальный резерв, ооциты, эндометрий, гликоделин, Мэлсмон

В современных условиях снижения рождаемости и отсроченного деторождения актуальна проблема наступления и вынашивания беременности у женщин с бесплодием и сниженным овариальным резервом в связи с поздним репродуктивным периодом, а также у женщин активного репродуктивного возраста с преждевременной недостаточностью яичников. В нашей стране, согласно отчетам Российской ассоциации репродукции человека, на долю пациенток старшего репродуктивного возраста приходится 31,6–42,9% в стандартной программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и 40,4–45,9% в программах с интрацитоплазматической инъекцией сперматозоида (ИКСИ) [1]. Согласно демографическим исследованиям, в XX–XXI вв. наблюдаются две тенденции: женщины хотят иметь меньше детей и откладывают рождение ребенка на более поздний возраст [2].

С биологической точки зрения демографический переход привел к тому, что желание иметь ребенка появляется в возрасте, когда естественная фертильность снижена, и женщины могут столкнуться с задержкой наступления и/или отсутствием беременности. Поэтому первым негативным эффектом отсроченного деторождения является бесплодие. В популяциях с «натуральной фертильностью», в которых рождаемость не контролируется, способность к деторождению уменьшается с 25 лет, а с 35 лет приближается к критическим значениям [3].

По данным H. Leridon, частота бесплодия в возрасте 25 лет составляет 1%, 35 лет – 5%, 40 лет – 17%, 45 лет – 55% [4]. Женщины в возрасте 30 лет, планирующие беременность в естественных условиях, потенциально имеют 75% шансов на успех в течение года, в 35 лет – 66%, в 45 лет – до 44%. Истинная частота живорождения значительно ниже. Например, в 35 лет на долю спонтанных абортов у женщин с бесплодием приходится около 20% [4–6].

Возраст женщин коррелирует с состоянием овариального резерва: он в норме у 76% женщин до 34 лет и всего у 30% женщин в возрасте 34–38 лет, а у женщин старше 38 лет он снижен, резко снижен или полностью отсутствует [7]. Постепенная или резкая утрата овариального резерва и ухудшение качества яйцеклеток определяют высокую частоту неэффективности ЭКО [8]. Кроме низкого овариального резерва у женщин старшего репродуктивного возраста часто отмечается сочетанная патология маточных труб и яичников в связи с перенесенными воспалительными процессами, а также гиперпластическими процессами в органах репродуктивной системы, влияющими на чувствительность яичников к гонадотропинам и созревание эндометрия [9]. Преждевременная недостаточность яичников развивается у женщин моложе 40 лет с нормальным кариотипом, которые ранее имели регулярный менструальный цикл [10, 11]. Частота преждевременной недостаточности яичников, по разным данным, составляет от 1–3 до 10% в женской популяции [12]. Точная природа данной патологии до конца не ясна и обусловлена генетическими, хромосомными, ауто иммунными, инфекционно-токсическими, психогенными факторами, а также дефектами в структурах гонадотропинов [10, 13].

Несмотря на то что в настоящее время нет клинически доказанных методов, улучшающих исходы программ ЭКО и живорождения у пациенток позднего репродуктивного возраста [14], идет активный поиск средств повышения у них качества ооцитов и эндометрия, среди которых заслуживает внимания экстракт плацентарной ткани. С 1956 г. в медицинских целях широко применяется японский препарат Мэлсмон – гидролизат плаценты, получаемый из терминальных ворсин хориона, в состав которого входят 16 незаменимых аминокислот, монополисахариды, полиненасыщенные жирные кислоты и сигнальные пептиды. У женщин с преждевременной недостаточностью яичников отмечено положительное влияние экстракта плаценты человека на функциональную активность яичников с повышением уровня антимюллерова гормона (АМГ) и эндометрия с увеличением толщины М-эхо, что указывает на реализацию антиоксидантного и противовоспалительного действия препарата [15]. Имеется положительный опыт синергического использования препарата Мэлсмон у женщин с дефицитом эстрогенов в комбинации с классическими препаратами заместительной гормональной терапии без повышения рисков возникновения побочных эффектов [16].

Цель исследования

Оценить комплексную подготовку женщин с бесплодием и низким овариальным резервом к программам ЭКО/ИКСИ, в том числе с использованием препарата Мэлсмон. Изучить влияние препарата, применяемого в сочетании с традиционной терапией, на выраженность астенического синдрома, качество овариального ответа, эндометрия и частоту зачатия.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 18 женщин с первичным и вторичным бесплодием и низким овариальным резервом, которых распределили в две клинические группы (n = 10) и группу сравнения (n = 8). Первую клиническую группу (n = 5) составили пациентки в возрасте 29–35 лет с показателями АМГ от 0,54 до 0,76 нг/мл. У трех женщин диагностировано первичное бесплодие, в том числе по причине ановуляции (n = 3) и сочетания ановуляции с трубным фактором (n = 2), а у двух женщин – вторичное бесплодие трубного генеза. Все женщины были бездетными, в анамнезе имели от двух до пяти попыток ЭКО с получением от одного до двух ооцитов М2. Оплодотворение во всех случаях осуществлялось методом ИКСИ, перенос эмбрионов проводился на пятые сутки, без наступления клинической беременности. У всех пациенток был регулярный менструальный цикл от 28 до 34 дней. Соматических заболеваний у женщин не было, но все они страдали воспалительными заболеваниями органов малого таза. Двум женщинам 29 лет проводились хирургические вмешательства на придатках матки (у одной – удаление маточных труб в связи с внематочными беременностями, у второй – резекция яичника по поводу кисты яичника). Уровень фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови варьировался от 1,29 до 7,5 мМЕ/л, эстрадиола – от 0,27 до 0,4 нмоль/л, пролактина – от 250 до 975 мМЕ/л, тиреотропного гормона – от 0,9 до 1,16 мМЕ/л. По данным ультразвукового исследования, толщина эндометрия (М-эхо) в середине цикла колебалась от 9,6 до 12,6 мм. У всех пяти женщин в программах ЭКО/ИКСИ использована сперма партнера без патологических изменений по результатам спермограммы.

Во вторую группу (n = 5) вошли пациентки в возрасте 34–48 лет с уровнем АМГ от 0,01 до 0,50 нг/мл. У двух женщин было первичное бесплодие, у двух – вторичное, у одной женщины – привычное невынашивание с неразвивающейся беременностью в ранние сроки. Женщины со вторичным бесплодием и привычным невынашиванием беременности имели в предшествующих браках по одному ребенку. В периоде ранней менопаузы находились две женщины, перименопаузального перехода – одна, у двух женщин сохранялся регулярный менструальный цикл от 28 до 32 дней. У всех пациенток регистрировалась гинекологическая патология: миома матки малых размеров и внутренний эндометриоз (n = 1), железистокистозная гиперплазия эндометрия (n = 2), хронический эндометрит с «тонким» эндометрием (n = 1). Кроме того, отмечались и соматические заболевания: нейроциркуляторная дистония (n = 1) и ожирение первой-второй степени (n = 1). Концентрация фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови колебалась от 8,4 до 15,2 мМЕ/л, эстрадиола – от 0,17 до 0,23 нмоль/л, пролактина – от 190 до 428 мМЕ/л, тиреотропного гормона – от 0,8 до 3,1 мМЕ/л. Эти женщины, как и пациентки первой группы, имели по две – четыре попытки ЭКО/ИКСИ с использованием донорской яйцеклетки без эффекта. Спермограмма у всех партнеров была без патологических изменений.

Пациентки обеих клинических групп при подготовке к программам ЭКО/ИКСИ в составе комплексной заместительной гормональной терапии получали препарат Мэлсмон. Обследование женщин и их подготовка к ЭКО велись в соответствии с протоколом, утвержденным Министерством здравоохранения РФ [17]. Протоколы овариальной стимуляции в обеих группах проводились с использованием антагонистов гонадотропинов. Дополнительно в этих группах оценивался уровень альфа-2-микроглобулина фертильности, известного как гликоделин, в менструальной крови методом иммуноферментного анализа с использованием наборов Фертитест-М.

Работа выполнена на базе Клиники современной медицины (Иваново).

Результаты и их обсуждение

Выполнена клиническая оценка результатов программ ЭКО/ИКСИ у женщин с бесплодием и низким овариальным резервом, которым в период прегравидарной подготовки проводилась комплексная терапия. Наряду с базовыми компонентами (классические эстрогены, гестагены, фолаты, витамин D3, омега-3 жирные кислоты) она дополнительно включала введение препарата Мэлсмон по 4 мл (100 мг) подкожно в живот два раза в неделю в течение шести недель. Выполнен сравнительный анализ эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий во всех группах. В первой группе при трансвагинальной пункции фолликулов суммарно получен 21 ооцит качества М2 (по пять ооцитов у трех женщин и по три – у двух), что практически в два раза больше, чем в предыдущих попытках. После оплодотворения методом ИКСИ к пятому дню культивирования суммарно получено десять (47,6%) эмбрионов хорошего качества, проведены четыре переноса в протоколе стимуляции с исходом доношенной беременности и рождением живых детей. У одной женщины планируется перенос в криопротоколе.

Во второй группе применялись программы с донорскими ооцитами (по восемь ооцитов в каждой программе), оплодотворение осуществлялось методом ИКСИ. К пятому дню культивирования из 40 оплодотворившихся ооцитов получено 24 (60%) эмбриона хорошего качества. Переносы осуществлялись в программе криопротокола. У двух (40%) женщин диагностирована клиническая беременность с исходом своевременных родов, у одной – биохимическая, у двух – результат отрицательный.

В группе сравнения в программах ЭКО/ИКСИ получено от одного до трех ооцитов и от одного до двух эмбрионов. Ни в одном случае беременность не диагностирована. У женщин всех трех групп (в большей степени у женщин второй клинической группы) наблюдалось астеническое состояние разной степени выраженности со снижением внимания, работоспособности, чрезмерной возбудимостью и реактивностью. По окончании терапии препаратом Мэлсмон у всех женщин первой и второй групп улучшилось общее состояние, уменьшилась выраженность слабости и апатии, повысилась работоспособность. Астенический синдром у женщин группы сравнения сохранялся и был без изменений.

В первой и второй группе дополнительно оценивался уровень гликоделина в менструальной крови, в том числе в динамике. У женщин с регулярным менструальным циклом на фоне комплексной терапии с препаратом Мэлсмон отмечалась умеренно сниженная или нормальная секреторная реакция эндометрия с показателями гликоделина от 3000 до 29 800 нг/мл. У женщин в пери- и менопаузе исходно резко сниженные до 200 нг/мл уровни гликоделина под влиянием заместительной гормональной терапии в комбинации с препаратом Мэлсмон повысились до 800 нг/мл, но не дошли до показателей значимой секреторной трансформации эндометрия.

Выводы

Предварительные результаты использования препарата Мэлсмон в прегравидарной подготовке женщин с низким овариальным резервом позволяют считать, что он положительно влияет на функциональное состояние яичников (вероятно, гранулезные клетки) и эндометрия (его секреторную активность).

Механизм действия препарата точно не установлен. Достоверно известно, что биологически активные вещества, содержащиеся в гидролизате плаценты человека, повышают активность клеточного и тканевого дыхания, положительно влияют на процессы метаболизма в клетках, обладают антиоксидантным действием и стимулируют регенерацию тканей. Кроме того, они снижают утомляемость, активизируют процессы саморегуляции организма, способствуя повышению адаптационных механизмов в пременопаузальный и постменопаузальный периоды [18].

Экстракт плаценты Мэлсмон содержит комплекс аминокислот и низкомолекулярных пептидов материнской части плаценты. В этой связи влияние препарата на состояние клеток гранулезы и эндометрия может быть обусловлено дополнительным воздействием этих компонентов, обеспечивающих в норме функцию гранулезных клеток (как источник их синтеза), процессы децидуализации и секреции в эндометрии [19].

Использование препарата Мэлсмон в комплексной подготовке к ЭКО/ИКСИ женщин с низким овариальным резервом и показателями АМГ ниже 1,0, но выше 0,5 нг/мл способствовало улучшению овариального ответа на стимуляцию (увеличило число ооцитов и эмбрионов), повышению секреторной активности эндометрия и частоты зачатия с реализацией в прогрессирующую беременность. Кроме того, применение препарата позволило скорректировать астенический синдром у всех пациенток, продемонстрировав антистрессовый и положительный вегетативный эффект.

Требуется продолжение исследований по влиянию препарата на функциональную активность яичников и эндометрия.

Литература

1. Абляева Э.Ш. Индукция суперовуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий у женщин старшего репродуктивного возраста. Влияние экзогенного лютеинизирующего гормона на результативность программ вспомогательных репродуктивных технологий // РМЖ. Мать и дитя. 2015 Т. 23 № 14. С. 821–824.
2. Петров И.А., Дмитриева М.Л., Тихоновская О.А. и др. Современный взгляд на естественную фертильность // Российский вестник акушера-гинеколога. 2017 Т. 17 № 2. С. 4–12.
3. Mills M., Rindfuss R., McDonald P., Te Velde E. Why do people postpone parenthood? Reasons and social policy incentives // Hum. Reprod. Update. 2011 Vol. 17. № 6. P. 848–860.
4. Leridon H. A new estimate of permanent sterility by age: Sterility defined as the inability to conceive // Popul. Stud. 2008 Vol. 62. № 1. P. 15–24.
5. Muttukrishna S., Suharjono H., McGarrigle H., Sathanandan M.Inhibin B and anti‐Mullerian hormone: markers of ovarian response in IVF/ICSI patients? // BJOG. 2004 Vol. 111. № 11. P. 1248–1253.
6. Faddy M.J., Gosden R.G., Gougeon A. et al. Accelerated disappearance of ovarian follicles in mid-life: implications for forecasting menopause // Hum. Reprod. 1992 Vol. 7. № 10. P. 1342–1346.
7. Щербина Н.А., Градиль О.Г. Оценка возрастных изменений овариального резерва у женщин с бесплодием // Таврический медико-биологический вестник. 2013 Т. 16 № 2-2. С. 140–144.
8. Коваленко Я.А., Малько А.В., Рязанцев И.И. и др. Влияние возраста пациенток на качество получаемых ооцитов, эмбрионов и исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий // Кубанский научный медицинский вестник. 2018 Т. 25 № 1. С. 18–22.
9. Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г. Бесплодие и возраст: пути решения проблемы. М.: Медпресс-информ, 2010
10. Baber R.J., Panay N., Fenton A. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy // Climacteric. 2016 Vol. 19. № 2. P. 109–150.
11. Shelling A.N. Premature ovarian failure // Reproduction. 2010 Vol. 140. № 5. P. 633–641.
12. Чеботникова Т.В. Преждевременная недостаточность яичников: мнение экспертов // Вестник репродуктивного здоровья. 2007 № 1. С. 22–32.
13. Табеева Г.И., Шамилова Н.Н., Жахур Н.А. и др. Преждевременная недостаточность яичников – загадка XXI века // Акушерство и гинекология. 2013 № 12. С. 16–21.
14. Абляева Э.Ш., Гоголевский П.А. Беременность тройней у 46-летней женщины после проведения ЭКО с собственными ооцитами, завершившаяся успешными срочными одноплодными родами // РМЖ. Мать и дитя. 2015 Т. 23 № 20. С. 1238–1240.
15. Царегородцева М.В., Новикова Я.С., Подолян О.Ф. Преждевременная недостаточность яичников: новые возможности терапии // Климактерий. 2016 № 3. С. 26–31.
16. Коваленко И.И., Аталян А.В. Опыт применения гидролизата плаценты у женщин с климактерическим синдромом в перименопаузе // Гинекология. 2016 Т. 18 № 5. С. 20–25.
17. Письмо Министерства здравоохранения РФ от 15 февраля 2019 г. № 15-4/И/2-1217 «О направлении клинических рекомендаций (протокола лечения) „Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминация“».
18. Мэлсмон: инструкция по медицинскому применению // grls.rosminzdrav.ru.
19. Татаринов Ю.С., Посисеева Л.В., Петрунин Д.Д. Специфический альфа2микроглобулин (гликоделин) репродуктивной системы человека: 20 лет от фундаментальных исследований до внедрения в клиническую практику. Москва; Иваново: МИК, 1998