Опыт использования гидролизата плаценты человека в лечении недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла

М. Р ОРАЗОВ(1), В. Е. РАДЗИНСКИЙ(1), М. Б. ХАМОШИНА(1), Т. Н. БЕБНЕВА(1), С. Р ПОЛИКАРПОВА(2)

1. Российский университет дружбы народов, Москва
2. Международное общество по органотканевой плацентарной терапии

Статья посвящена актуальной проблеме современной медицины - коррекции недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ), которая имеет важное медицинское и социальное значение. В настоящее время, помимо традиционной гормональной терапии, современная медицина располагает широким комплексом метаболических веществ, антиоксидантов и репарантов для лечения женщин с НЛФ. В данном проспективном исследовании участвовали 35 женщин в возрасте до 40 лет с недостаточностью лютеиновой фазы менструального цикла, для лечения которой в качестве метаболической терапии использовался препарат Мэлсмон (гидролизат плаценты человека для подкожного введения). В качестве конечных точек исследования использовали: наличие доминантного фолликула, диаметр желтого тела, уровни гормонов в крови, толщину эндометрия и результаты пайпель-биопсии эндометрия.

Результаты исследования продемонстрировали высокую клиническую эффективность использования данной терапии у пациенток с НЛФ, способствующую восстановлению циклических событий в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе, что предопределяет восстановление эндокринной функции яичников и способствует адекватной перестройке половой системы женщин репродуктивного возраста. Это открывает перед клиницистами перспективы использования препарата Мэлсмон не только в терапии климактерических расстройств, но и в терапии широкого спектра заболеваний репродуктивной системы в акушерско-гинекологической практике.

Ключевые слова: недостаточность лютеиновой фазы, бесплодие, невынашивание беременности, метаболическая терапия.

Article is devoted an actual problem of modern medicine - correction of the luteal phase defect (LPI), which has important medical and social importance. In addition to traditional hormone therapy, modern medicine has a broad range of metabolic substances, antioxidants and reparants to treat women with LPI. In this prospective study involved 35 women at the age of 40 years with a deficiency of the luteal phase of the menstrual cycle, for treatment of which the metabolic therapy was used the drug Melson (human placenta extract for subcutaneous injection). As endpoints of the study were used: the presence of the dominant follicle, diameter of the corpus luteum, hormone levels in the blood, the endometrial thickness and the results of pipel biopsy of the endometrium.

The results of the study demonstrated high clinical efficiency of the use of this therapy in patients with LPI, the recovery of cyclic events in the hypothalamic- pituitary-gonadal system, which determines the recovery of the endocrine function of the ovaries and encourage adequate restructuring of the reproductive system in women of reproductive age. This opens up prospects for clinical use of the drug Melson not only in the treatment of climacteric disorders, but in treatment of a wide range of diseases of the reproductive system in obstetric practice.

Key words: insufficiency of the luteal phase, infertility, miscarriage, metabolic therapy.

Актуальность проблемы

Прогрессирующее ухудшение репродуктивного здоровья и демографической ситуации в стране позволяет признать проблему снижения фертильности одним из приоритетных клинических и социальных направлений [4, 5].

Внимание к проблеме бесплодия особенно усилилось в последнее время, что связанно с демографической обстановкой в Российской Федерации, увеличением числа матерей, откладывающих рождение ребенка на возраст старше 30 лет, снижением индекса здоровых женщин в целом, высокой частотой неудач после экстракорпорального оплодотворения, а также возрастанием риска потери беременности на ранних сроках [1, 4]. Все многообразие гормональных нарушений на уровне эндометрия реализуется недостаточностью лютеиновой фазы.

Недостаточность лютеиновой фазы - это клиническое состояние, которое проявляется в гипофункции желтого тела вследствие недостаточности синтеза прогестерона в течение лютеиновой фазы, что вызывает нарушение секреторной трансформации эндометрия, недостаточной для имплантации плодного яйца и раннего течения беременности. Недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла (НЛФ) — одна из распространенных репродуктивных проблем, связанная с нарушением функции яичников. В основе развития НЛФ лежит снижение выработки прогестерона желтым телом яичника, что приводит к нарушению секреторной фазы в эндометрии и нарушению процесса имплантации [1].

Развитие недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла обусловлено действием различных факторов, включая:

• нарушения центральных механизмов регуляции репродуктивных функций в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе. Данные изменения могут быть связаны не только с первичной недостаточностью секреции прогестерона и эстрогенов, гиперпролактинемией, гиперандрогенией и патологическими изменениями со стороны щитовидной железы и надпочечников [2]. Причиной дисгормональных нарушений могут быть травмы, нейроинфекции, острый выраженный физический или эмоциональный стресс. Результатом этого является нарушение в регуляции гипота- ламо-гипофизарной системы контроля и нарушение эндокринной функции яичников.
• изменения рецепторного аппарата эндометрия [3]. Эта группа факторов может быть вызвана хроническими инфекционно-воспалительными процессами в органах мочеполовой системы, спаечными процессами после выкидышей и абортов, аномалиями развития матки и придатков, задержкой полового созревания, гипо- или гиперфункцией щитовидной железы. Одной из причин формирования НЛФ является хронический эндометрит, который верифицирован у 70% женщин с привычным невынашиванием беременности. При этом в эндометрии определяются повышенный уровень цитотоксичных клеток, повышение общего числа Т-лимфоцитов и медиаторный дисбаланс (повышение уровней провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли-а - TNF-а, TGF-B, экспрессия маркеров пролиферации клеток Ki-67, усиление явлений апоптоза). При хроническом эндометрите значительно изменяется экспрессия стероидных рецепторов, что ведет к дисфункциональным нарушениям рецепции тканей. При развитии хронического эндометрита нарушаются архитектоника и ангиоархитектоника эндометрия, развитие инфильтративных и склеротических процессов [4].
• некоторые другие причины, включая дефицит субстратов. Например, недостаток липопротеидов низкой плотности в крови, необходимого для биосинтеза прогестерона (наблюдается при неполноценном питании, дефиците массы тела, нарушениях обмена веществ, плохом кровоснабжении желтого тела).

Принципиально важным фактором в патогенезе НЛФ и его клинических проявлений является дефицит прогестерона. Прогестерон - ключевой гормональный регулятор репродуктивной системы женщин. Он играет важную роль не только в подготовке матки к имплантации, но и в поддержании беременности. Так, например, при снижении уровня прогестерона у женщин с НЛФ до беременности (гормонального генеза или за счет снижения рецептивности эндометрия, например, при хроническом эндометрите) во время беременности увеличиваются агрессивный клон клеток и продукция провоспалительных цитокинов, что ведет к прерыванию беременности [5]. Действие прогестерона на ткани матки (эндометрий, миометрий и шейку матки) опосредовано через комплекс рецепторов, включая две изоформы рецепторов к прогестерону, обозначаемых как PR-А и PR-B [6]. Оба типа рецепторов функционируют как лиганд-акти- вируемые транскрипционные факторы. Через PR-А и PR-B прогестерон регулирует секреторную активность маточных желез и рецептивность эндометрия, релаксацию миометрия и закрытие шеечного канала. Снижение активности сигналов от PR-рецепторов вызывает развитие менструации и роды. PR-модифицируемый эффект прогестерона снижает пролиферацию клеток эндометрия, ограничивает эффекты эстрогенов как на эутопический, так и на эктопический эндометрий при эндометриозе.

Помимо эффектов на репродуктивную систему, прогестерон, прогестин и метаболиты прогестина способны модулировать работу центральной нервной системы. Метаболиты прогестерона могут связываться с нейростероид- связывающими сайтами в нейронах и на их мембранах, поскольку нейростероиды работают как нейротрансмиттеры. Предшественники прогестерона (например, прегненолон) оказывают комплексный эффект на освобождение глутамата в процессе развития и функционирования гиппокампа и префронтальной коры, которые вовлечены в механизмы памяти и исполнительного контроля [6,7,8]. Предшественники прогестерона также вовлечены в спонтанное освобождение глутамата и регулируют процесс созревания и/ или поддержания синапсов, что оказывает мощный нейропротекторный эффект овариальных гормонов при инсультах в условиях индуцированного глутаматом глутаматноцитотоксического возбуждения [9].

Взаимодействие прогестерона и его нейростероидных аналогов с GABAA рецепторами существенно влияет на сборку рецепторов, локальный метаболизм и процессы фосфорилирования. Важным механизмом ингибиторного эффекта является процесс сборки субъединиц рецепторов, что в конечном итоге влияет на процессы памяти и когнитивную деятельность. Кроме того, прогестерон и его предшественники могут индуцировать или ингибировать нейропластические изменения, блокируя освобождение глиальными клетками свободных радикалов или стимулируя продукцию миелина. Благодаря достижениям молекулярной биологии стали известны дополнительные механизмы нарушения функции желтого тела. К ним относятся тканевая гипоксия, ацидоз, избыток свободных радикалов, в большинстве случаев обусловленные сниженным кровоснабжением, а также истощение энергетических ресурсов клеток. Значительная роль стрессового фактора в механизме развития НЛФ указывает на необходимость проведения коррекции психологического состояния и состояния вегетативной нервной системы у данного контингента женщин.

Основными клиническими проявлениями недостаточности лютеиновой фазы цикла, как правило, являются:

• нарушения менструального цикла (нерегулярность, укорочение или удлинение продолжительности, болезненность менструаций)
• появление скудных мажущих выделений перед менструацией
• привычное невынашивание беременности
• длительное бесплодие

Клинические проявления НЛФ во многом зависят от того, какая форма НЛФ развивается у пациентки. На сегодня принято выделять несколько форм НЛФ: гипопрогестероновую форму, которая характеризуются нарушением процесса формирования желтого тела, следствием чего является снижение выработки прогестерона и укорочение лютеиновой фазы менструального цикла [2]. Результатом таких изменений является снижение высоты эндометрия и снижение секреторной активности маточных желез с нарушением рецептивности эндометрия [2]. Вторая форма НЛФ ассоциирована с гиперпродукцией эстрогенов [3]. При этом желтое тело и эндометрий могут иметь нормальные характеристики, однако нарушение баланса между эстрогенами и прогестероном ведут к нарушению механизмов рецептивности эндометрия, следствием чего является бесплодие или привычное невынашивание беременности [10]. Гипоэ- строения так же может быть причиной развития НЛФ - на этапе селекции доминантного фолликула гипоэстрогения приводит к снижению овуляторного пика ЛГ и снижению уровня эстрадиола, замедлению темпов развития преову- ляторного фолликула, преждевременной индукции мейоза, внутрифолликулярному перезреванию и дегенерации ооцита. Снижение уровня эстрадиола ведет к неполноценной продукции прогестерона и, обусловленной им, должной секреторной трансформации эндометрия и, по механизму обратной связи, к высокому уровню ЛГ[5].

Хотя за понятием недостаточности лютеиновой фазы могут скрываться не только гормональные, но и другие нарушения репродуктивной функции (генетические, иммунные и др.), ведущие к невынашиванию беременности и бесплодию, общим является нарушение овариального цикла. Конечным итогом этого является снижение продукции прогестерона, определяющее нарушение реализации его биологических эффектов, отражающиеся на репродуктивной системе (невынашивание беременности, бесплодие), висцеральных функциях, метаболических процессах и психической сфере женщин [2].

Лечебная тактика при НЛФ определяется патогенетическими механизмами, которые лежат в основе ее формирования и должна быть направлена на [11]:

• коррекцию гормональной регуляции;
• восстановление овуляторного менструального цикла;
• улучшение репродуктивной функции и формирование морфологического субстрата для реализации успешной имплантации.

Классической терапией выбора при лечении недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла является использование гормональных препаратов, в первую очередь, гестагенов, иногда в сочетании с эстрогенами. Тем не менее, учитывая вовлеченность в развитие НЛФ нескольких факторов (гипоталамо-гипофизарного уровня регуляции; сопряженных с ним метаболических нарушений; состояния рецептивности эндометрия, избыток свободных радикалов, гипоксия, ацидоз, истощение энергетических ресурсов клеток) в последние годы в гинекологической практике широко внедряется применение препаратов «метаболитной» терапии, с новыми механизмами действия и уровнями воздействия.

В основе механизмов действия экстракта плаценты человека Мэлсмон - способность усиливать энергетический потенциал клеток, способствуя стабилизации клеточных мембран, нормализации функциональной активности митохондрий, синтеза нуклеиновых кислот, белков и других внутриклеточных структур, что приводит к оптимизации клеточного обмена в целом, тем самым, тормозя формирование и прогрессирование патологических процессов на клеточном уровне за счет прямого действия на звено самих гонад и организма в целом [12,13,14,15,16]. Главная роль в этом процессе принадлежит митохондриям. В них интегрированы пути метаболизма белков, жиров и углеводов и осуществляются основные энергетические процессы регуляция внутриклеточного распределения кальция, образование стероидов, регуляция апоптоза [15,16,17,18].

Митохондрии выполняют много функций, однако их основная задача — образование молекул АТФ в биохимических циклах клеточного дыхания. Основными происходящими в митохондриях процессами являются цикл трикарбоновых кислот, окисление жирных кислот, карни- тиновый цикл, транспорт электронов в дыхательной цепи (с помощью I—IV ферментных комплексов) и окислительное фосфорилирование (V ферментный комплекс) [19,20]. Кроме того, митохондрии являются важным звеном антиоксидантной системы клетки: с одной стороны, обеспечивают защиту клетки от свободных радикалов кислорода, поступающих из вне, с другой стороны, продуцируют свободные радикалы кислорода для потребления в клетке и регуляция собственного биогенеза. Нарушения функций митохондрий относятся к важнейшим этапам повреждения клеток. Они ведут к недостаточности энергообеспечения клеток, развитию и усугублению оксидативного стресса за счет повышения свободных радикалов кислорода, гипоксии, неспецифического воспаления, нарушению многих других важных обменных процессов в клетках, приводящих в итоге к развитию клеточного повреждения вплоть до гибели клеток, что приводит к функциональной несостоятельности тканей, органов и систем.

Примером эффективной и безопасной метаболитной терапии, получившей широкое применение в последние десятилетия, является органопрепарат - экстракт плаценты человека - «Мэлсмон» (производство Япония), зарегистрированный в РФ с 2011 года в качестве рецептурного лекарственного средства для подкожных инъекций.

Результаты недавно проведенного эксперимента in vitro, проведенного специалистами Центра цитохимических исследований (Москва) показали, что Мэлсмон нормализует клеточное дыхание, повышая активность митохондриальных ферментов. Данный факт оценивался по динамике изменения активности и площади очагов ферментативной реакции сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах и тромбоцитах. Представляет интерес, что гиперфункции митохондрий при этом не было отмечено, Мэлсмон активировал их до нормальных значений молодого организма (20-30 лет), не допуская чрезмерного повышения активности [20]. Кроме того, в экспериментальном исследовании на мышиной модели животных, подверженных воздействию бензопирена (ВаР) было показано, что экстракт плаценты в существенной степени снижал окислительный стресс и оказывал выраженные противовоспалительные эффекты. В данной экспериментальной работе воздействие ВаР на крыс приводило к существенному увеличению концентраций провоспалительных цитокинов (ИЛ-lb и ИЛ-6). Однако, было доказано, что предварительное введение экстракта плаценты в значительной степени снижало концентрации ИЛ-lb и ИЛ-6 у крыс, подверженных воздействию ВаР.

В исследовании также было показано, что применение экстракта плаценты (ЭП) не увеличивает концентрации иммуноглобулинов у крыс, подверженных ВаР. Концентрации двух наиболее распространённых иммуноглобулинов в плазме (IgGl и IgG2a), измеряли в плазме крыс методом вестерн-блоттинга. Предварительное применение ЭП перед воздействием ВаР не оказывало существенного влияния на концентрации IgGl. Кроме того, концентрации IgG2a не различаются в значительной степени у контрольных, получавших только ЭП, получавших только ВаР и получавших ЭП + ВаР крыс[21].

Таким образом, применение метаболитной терапии в виде экстракта плаценты человека для подкожного введения открывает перед клиницистами новые возможности воздействия на разные звенья патогенеза НЛФ, как синергического (в комплексе с гормональной терапией), так и в виде монотерапии в ситуациях, когда применение гормональной терапии невозможно по причине имеющихся противопоказаний.

Эффективность и безопасность применения экстракта плаценты человека Мэлсмон у женщин в постменопаузе описана Jung Hwan Kim (2008г.) в многоцентровом плацебо контролируемом исследовании [22]. Позже эффективность препарата Мелсмон в купировании климактерических симптомов у женщин в перименопаузе, таких как, приливы, бессонница, депрессия, нарушение менструальной функции и инволютивные изменения кожи была продемонстрирована в ходе рандомизированного, слепого, плацебо-контроли- руемого проспективного исследо-вания в параллельных группах, проведенного коллективом российских авторов [23]. Так же, в ходе пилотных исследований была продемонстрирована эффективность и безопасность применения препарата Мэлсмон у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) и в комплексных программах подготовки к ВРТ у пациенток со слабым ответом на стимуляцию гонадотропинами и с неудачными попытками ЭКО в анамнезе [24,25].

Однако исследований о влиянии препарата экстракта плаценты человека Мэлсомон на коррекцию недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла не проводилось.

Целью данного рандомизированного проспективного исследования явилась оценка эффективности терапии плацентарным препаратом Мэлсмон у пациенток с НЛФ.

Материал и методы

Для оценки эффективности терапии пациенток с НЛФ был проведен сравнительный анализ эффектов использования плацентарного препарата Мэлсмон в течение 4 недель на показатели состояния здоровья и репродуктивную функцию у женщин с НЛФ.

В программу были включены 35 женщин с верифицированным инструментальными методами диагнозом НЛФ после получения от них информированного согласия на участие в исследовании. Возраст пациенток с НЛФ составлял 36±0,46 лет.

На фоне базовой терапии дидрогестероном 10мг-2раза с 14-го 28й день цикла менструального цикла для комплексной коррекции недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла применяли Мэлсмон-терапию в базовом режиме с первого дня менструального цикла по 2,0 мл (1 ампула) подкожно в область плеча через день в течение 4 недель.

Критерии включения:

1. Подтвержденный диагноз НЛФ
2. Репродуктивный возраст
3. Отказ от гормонального лечения женщин
4. Наличие информированного согласия на исследование.

Критерии исключения:

1. Наличие аномалий развития половой системы;
2. Отсутствие информированного согласия на лечение;
3. Тромбоэмболические осложнения в анамнезе и острые тромбофлебиты;
4. Гомозиготные мутации в генах гемостаза - наследственные тромбофилии;
5. Декомпенсированные хронические заболевания внутренних органов.
6. Вирусный гепатит;
7. Сахарный диабет;
8. Трубно-перитонеальное бесплодие;
9. Несмотря на отсутствие противопоказаний (согласно официальной инструкции по применению лекарственного препарата Мэлсмон), в связи с инновационностью терапии у пациенток с НЛФ, из исследования были исключены пациентки с осложненным онкоанамнезом, повышенными значениями онкомаркеров, гиперпластическими процессами эндометрия и миомой матки с размером доминантного узла более 2,5 см

Основные клинические характеристики женщин, включенных в исследование, представлены в таблице 1. Характерно, что практически у половины пациенток с НЛФ отмечались признаки предменструального синдрома (49%), у большинства пациенток в анамнезе имели место невынашивание беременности (54%), синдром хронической тазовой боли отмечался у 25% пациенток.

Как видно, из приведенных на рисунке данных, большая часть женщин с НЛФ были замужем (рис. 1). Однако, при этом семейный статус не был связан с показателем степени тяжести НЛФ.

Диагностику НЛФ проводили на основании комплекса данных, включая жалобы, анамнез, длительность менструального цикла, объективные показатели нарушения лютеиновой фазы менструального цикла. Для подтверждения диагноза НЛФ проводили ультразвуковое исследование с оценкой динамики роста фолликулов, толщины эндометрия и интенсивности кровотока в яичниках (часто определяется несоответствие размеров желтого тела и толщины эндометрия дню менструального цикла, изменение структуры желтого тела и снижение интенсивности кровотока вокруг него). Кроме того, оценивали гормональный статус.

Таблица 1
Характеристика пациенток с НЛФ до начала лечения
Параметры	Mean±m	95% ДИ или % от выборки
Возраст	36±0,46	30,1-38,50
Вес	69,2±1,62	61,2-72,4
Длительность менструального цикла	21,2±0,93	17,1 -24,8
К-во беременностей 0 1 2 3 4	9 10 9 6 1	25,7±7,38 28,6±7,63 25,7±7,38 17,1±7,36 2,86±2,81
К-во спонтанных абортов 0 1 2 и более	16 15 4	45,7±8,42 42,8±8,36 11,4±5,32
Возраст первых менархе	12±0,33	11,5-13,4
Характеристика цикла Регулярный Нерегулярный	14 21	40±8,28 60±8,28
Наличие предменструального синдрома	17	48,5±8,44
Синдром тазовой боли	18	22,8±7,09

Для верификации гормонального дисбаланса проводили оценку концентрации ФСГ и ЛГ на 2-3 день цикла, эстрадиола и прогестерона в крови на 3-5 и 20-22 день менструального цикла, концентрации пролактина, ингибина В, дегидроэпиандростендиола.

В дополнение, выполняли пайпель-биопсию эндометрия (позволяет определить «запаздывание» секреторной реакции эндометрия на изменения гормонального фона).

Результаты оценки эффективности Мэлсмон-терапии

В данной работе была проведена оценка результатов эффективности терапии НЛФ с применением плацентарного препарата Мэлсмон курсом в течение 12 недель в сравнении с исходными параметрами состояния здоровья женщин с НЛФ. В качестве конечных точек исследования использовали: наличие доминантного фолликула, диаметр желтого тела, уровни гормонов в крови, толщину эндометрия и результаты пайпель-биопсии эндометрия.

Были выявлены значимые эффекты на состояние репродуктивной системы женщин. Если до начала лечения наличие доминантного фолликула определяли лишь у 23 пациенток (65,7±8,02%), то после проведения Мэлсмон- терапии доминантный фолликул выявлялся у 33 женщин (94,4±4,59%).

Включение овуляции подтверждалось статистически значимым изменением диаметра желтого тела (рис. 2) и показателями работы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, отражающимися циклическими изменения уровня гормонов. Так, на фоне введения препарата Мэлсмон отмечено увеличение диаметра желтого тела с 1,36±0,32 (исходно) до 2,16±0,21 мм.

Кроме того, отмечено статистически значимое повышение уровня эстрогенов в секреторную фазу менструального цикла и прогестерона в фазу пролиферации - на 20-22 сутки (рис. 3).

Данные изменения отражают восстановление цикличности регуляции овариально-менструального цикла и обеспечивают формирование морфологического субстрата для реализации успешной имплантации.

Подтверждением данного заключения была положительная динамика показателя толщины эндометрия, которая до лечения составляла 6,0±0,54 мм, а после Мэлсмон- терапии - выросла до 16,0±0,27 мм.

Таким образом, проведение Мэлсмон-терапии пациенткам с НЛФ способствует восстановлению циклических событий в гипоталамо-гипофизарно-гонадальной системе, что предопределяет восстановление эндокринной функции яичников и способствует адекватной перестройке половой системы женщин репродуктивного возраста.

Учитывая отсутствие в составе препарата Мэлсмон пептидных биологически активных веществ, гормонов, факторов роста, цитокинов и ферментов [26], столь выраженные терапевтические эффекты препарата при НЛФ могут вызвать удивление, если не сомнение. В трактовке полученных данных мы обратились к результатам последних исследований в области Биохимии и молекулярной Физиологии. Как оказалось, активными с биологической точки зрения могут Быть такие молекулы как:

• аминокислоты, в том числе, незаменимые, входящие в состав гидролизата плаценты человека для подкожного введения (всего 18), предопределяющие продукцию тех или иных регуляторов в организме. Так, тирозин является субстратом для синтеза дофамина, триптофан является источником для продукции серотонина, L-аргинин - субстрат, необходимый для образования оксида азота, определяющегося важнейшее протекторное действие на нейроны и структуры сердечно-сосудистой системы. Глутаминовые кислоты и производные аспарагиновой и глутаминовой кислоты показывают антиоксидантную активность, которая проявляется посредством восстановления перекисей липидов или выступает в качестве ловушки свободных радикалов [26-29].
• жирные кислоты в составе препарата, которые не только снижают окислительный стресс, но и по типу омега- 3-жирных кислот увеличивают экспрессию противовоспалительных маркеров. Важнейшими из них являются: стеариновая; пальмитиновая; миристиновая и арахиновая [26]. В недавнем клиническом испытании было доказано, что данные жирные кислоты в значительной степени снижают окислительный стресс у новорожденных по сравнению со стандартными липидами [30]. Также они в эксперименте у мышей они снижали экспрессию провоспалительных маркеров и увеличивали экспрессию противовоспалительных маркеров у мышей при инфицировании легких Pseudomonas aeruginosa [31].
• моносахариды, которые выполняют важную функцию не только в биоэнергетических процессах клетки, но и вступают в реакции окисления, приводящие к образованию 3 типов кислот: глюконовой, глюкуроновой и глюка- ровой, которые принимают активное участие в обмене информацией между клетками и межклеточным веществом. N-ацетилнейраминовая кислота, глюкозамин и глюкоза также демонстрируют антиоксидантные и противовоспалительные свойства в различных биологических системах. Кроме этого моносахара, усиливают не только антиоксидантный эффект, но и способствуют развитию противовоспалительного процесса [26, 32-34].
• аминокислотные остатки белков с молекулярной массой не превышающей 5,5 кДа - низкомолекулярные (син. сигнальные) пептидные комплексы - Zip-коды, обеспечивающие котрансляционный и посттрансляционный транспорт белка - в соответствующую органеллу; на наружную мембрану клетки; во внеклеточную среду. Именно низкомолекулярные пептиды обеспечивают молекулярные механизмы процессов транспорта белка, нарушения этих процессов являются наиболее уязвимыми местами для возникновения ряда болезней и не только наследственных, в частности, в развитии онкопроцессов [35].

Заключение

Применение плацентарного препарата Мэлсмон в лечении женщин с НЛФ менструального цикла позволяет воздействовать на регуляторные системы, способствует восстановлению циклических событий в гипоталамо-ги- пофизарно-гонадной системе, что предопределяет восстановление эндокринной функции яичников и способствует адекватной перестройке половой системы женщин репродуктивного возраста; модулирует локальные процессы в пределах репродуктивной сферы женщины и позволяет достичь следующих результатов:

• коррекция гормональной регуляции;
• восстановление овуляторного менструального цикла;
• улучшение репродуктивной функции и формирование морфологического субстрата для реализации успешной имплантации (наличие доминантного фолликула, включение овуляторной функции, улучшение качества эндометрия).

Таким образом, проведение Мэлсмон-терапии полностью соответствует целям и задачам, которые ставятся перед клиницистами в лечении женщин с НЛФ. Учитывая, что помимо таргетного влияния на женскую половую систему, плацентарный препарат Мэлсмон оказывает благоприятный эффект на метаболический статус и психическую сферу женщин, обладает выраженными антиоксидантными и противовоспалительными эффектами, реализуемыми в т.ч. через регуляцию митохондриальной дисфункции, перед клиницистами открываются перспективы дальнейшего изучения и более широкого использования препарата Мэлсмон в акушерско-гинекологической практике, как у женщин в пери- и постменопаузе, так и в репродуктивном периоде, например, при ПНЯ, синдроме хронической тазовой боли, различных нарушениях менструального цикла, хроническом эндометрите, эндометриозе, в том числе, при ассоциированном с этими состояниями бесплодии.

Список литературы

1. 1. Clancy K.B. Reproductive ecology and the endometrium: Physiology, variation, and new directions // Am. J. Phys. Anthropol. - 2009. - Vol. 140. - P. 137-154.
2. Duru S. Luteal insufficiency in first trimester // Indian. J. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 17(1). - P. 44-49.
3. Hale G.E., Hughes C.L., Burger H.G. Atypical estradiol secretion and ovulation patterns caused by luteal out-of-phase (LOOP) events underlying irregular ovulatory menstrual cycles in the menopausal transition // Menopause. - 2009. - Vol. 16(1). - P. 50-59.
4. Сидельникова В.М. Применение дидрогестерона у пациенток с неполноценной лютеиновой фазой до и во время беременности, Гинеклогия, Том 11, №1, 2009, с. 44-46.
5. Сидельникова В.М. Неполноценная лютеиновая фаза - тактика ведения пациенток с привычной потерей беременности. Гинскология.-2002.Т.4 №4.-с.154-155.
6. Backstrom T., Bixo M., Johansson M., Nyberg S., Ossewaarde L., Ragagnin G., et al. Allopregnanolone and mood disorders // Prog. Neurobiol. - n 2014. - Vol. 13. - P. 88-94.
7. MacKenzie G., Maguire J. Neurosteroids and GABAergic signaling in health and disease // Biomol. Concepts. - 2013. - Vol. 4(1). - P. 29-42.
8. Kelly M.J., Qiu J. Estrogen signaling in hypothalamic circuits controlling reproduction. // Brain Res. - 2010. - Vol. 1364. - P. 44-52.
9. Barth С. Sex hormones aflect neurotransmitters and shape the adult female brain during hormonal transition periods // Front. Neurosci. - 2015. - Vol. 9. - P. 37-43.
10. Hayashi М. Pathophysiology of Luteal Phase Deficiency as Assessed by GnRH/TRH Stimulation Tests Performed in the Early Follicular and Midluteal Phases of the Menstrual Cycle // Endocr. J. - 1993. - Vol. 40, No. 3. - P 297-309.